Nacque a Mantova nel 1466 e morì nella stessa città nel 1519. Quarto titolare di un marchesato di recente riconoscimento imperiale (nel 1432, dieci anni prima della nascita di suo padre Federico), Francesco gli succede appena ventiduenne, nel 1484. Fin dal suo radicamento territoriale, avvenuto negli ultimi decenni del XII secolo, la casata dei signori di Mantova (le cui origini saranno da attribuire con maggior verosimiglianza a dei milites della contessa Matilde di Canossa piuttosto che a parenti o collegati degli Ottoni di Germania) tende a una politica di equilibrio tra i suoi due maggiori vicini: il ducato di Milano e la Repubblica veneta (della quale è tradizionalmente alleata). E tale è anche l'indirizzo di Francesco, il quale riesce a mantenere buoni rapporti con entrambi, tanto da essere a un certo punto insieme comandante dell'esercito veneziano e cognato di Ludovico il Moro (dal momento che nel 1491 il duca si sposa con Beatrice, sorella di Isabella d'Este, moglie a sua volta da un anno di Francesco). Quando di lì a poco la Francia di Carlo VIII entra come nuovo, prepotente soggetto nella politica italiana, il marchese si mantiene in un primo tempo fedele alla Serenissima, assumendo finanche a Venezia, nel 1495, il comando delle forze della lega dei principi italiani contro l'invasore, e dimostrando tutta la sua valentia militare nella battaglia di Fornovo di Taro (del luglio di quello stesso anno), sì da ritenersi, secondo quanto fa incidere in una medaglia commemorativa di quella vittoria, Universae Italiae liberator. Creato quindi dai Veneziani capitano generale del loro esercito, la sua fama lo fa parimenti ricercare dal nuovo re di Francia, Luigi XII, e dallo Sforza, ma un simile, triplice equilibrismo è ormai impossibile da mantenere, e il Gonzaga si volge infine ai Francesi. E in Francia si dovrà quindi recare per obblighi militari, lasciando in tali casi la reggenza dello Stato all'intraprendente moglie Isabella. Nel 1506 rifiuta l'offerta, recatagli da Machiavelli, del capitanato dell'esercito della Repubblica fiorentina; accetta invece quella di luogotenente generale dell'esercito pontificio di Giulio II e in tale veste provoca la capitolazione di Bologna. Il rovesciamento dell'iniziale politica veneziana si compie quando aderisce alla Lega di Cambrai, ma per una recrudescenza del «mal francese» di cui soffre non potrà partecipare alla battaglia di Agnadello. Nel prosieguo del conflitto, mentre progetta una sortita su Legnago, cade tuttavia in mano agli ex alleati (agosto 1509), dai quali è rilasciato, un anno dopo, grazie alle pressioni di Isabella su Giulio II e dietro l'invio del figlio Federico alla corte papale, come ostaggio, nonché l'impegno di capitanare l'esercito del pontefice contro Ferrara e gli stessi Francesi. Gli ulteriori passi di Isabella per non inimicarsi il sovrano francese provocheranno però le ire del papa, che accuserà Francesco di tradimento. La situazione si aggrava sensibilmente dopo la vittoria dei Francesi a Marignano (1515), tanto che la sopravvivenza dello Stato dipenderà ormai dal continuo chiamarsi fuori dei Gonzaga dalla combinatoria di alleanze e opposizioni in cui sono irretiti Impero, Papato, Francesi, Spagnoli. In parallelo, anche le capacità d'intervento del marchese vanno scemando con il progredire della sifilide, che quattro anni dopo mette fine ai suoi giorni.