La genesi del De viris illustribus è sommamente complessa, e ha cominciato a essere ben conosciuta solo relativamente di recente grazie agli studi di Guido Martellotti. L'opera fu iniziata verso il 1338 o 1339, quasi come "documentazione storica dell'Africa" e doveva incentrarsi probabilmente sulla vita di Scipione l'Africano, che presenta una ridotta tradizione manoscritta indipendente. Fra il 1341 e il 1343 il De viris poté forse raggiungere le ventitré sezioni (che sarebbe più corretto considerare dei "ritratti" che delle vere e proprie "biografie") di personaggi illustri dell'antichità latina, da Romolo a Nerone, con alcuni celebri non romani (Alessandro, Pirro, Annibale).

Se si ammette come prova la testimonianza del Secretum, Petrarca pensava di prolungare il libro fino a Tito. D'altra parte in quel tempo, come esercizio attorno alle questioni che in lui suscitava il De viris, concepì una Collatio inter Scipionem, Alexandrum, Hannibalem et Pyrrum: un confronto fra il sommo eroe romano e i tre condottieri inclusi nel De viris (Pirro e Annibale perché lottarono contro Roma; Alessandro, perché - si chiedeva Livio - «chi avrebbe vinto se avesse affrontato i romani?»). Fra il 1351 e il 1353, cioè durante il suo terzo e ultimo soggiorno a Valchiusa, lo scrittore pensò di allargare il De viris a comprendere i personaggi illustri non romani, da Adamo a Ercole, la cui vita rimase incompiuta.

Anni più tardi - non è possibile precisare quanti - Petrarca compose una terza e più estesa vita di Scipione, e successivamente (dopo il 1366), quella di Cesare, che verosimilmente venne concepita come indipendente dal De viris (per lo meno è quanto si deduce dalla forma, l'estensione e l'assenza di riferimenti all'insieme dell'opera; e infatti con il titolo De gestis Cesaris ha una propria esclusiva tradizione). Nei tardi anni del soggiorno padovano del poeta, Francesco da Carrara, il suo protettore, si propose di decorare una sala del suo palazzo con figure storiche, e Petrarca ne fu indotto a riprendere la composizione del De viris, limitandolo a 36 personaggi - sicuramente scelti da lui stesso - che avrebbero adornato il salone del suo ospite. L'opera in questo stadio doveva intitolarsi Quorundam virorum illustrium epithoma («"Di alcuni tra i più illustri eroi. Saggio"; dove "epitome" va inteso come "saggio", "frammento", piuttosto che "riassunto"» [Martellotti 1993: 57]). Petrarca scrisse per l'epithoma un prologo basato sul precedente, adattato alle nuove circostanze. Alla sua morte, il suo discepolo Lombardo della Seta (o meglio, da Serico) vi aggiunse il De gestis Cesaris come ventiquattresimo capitolo e un suo Supplemento con cui si giungeva a 36 capitoli, sino all'imperatore Traiano. Su invito del signore di Padova il poeta iniziò anche un Compendium del De viris che arrivò a redigere sino alla vita di Fabrizio, interrompendosi dunque alle soglie della vita di Alessandro, che avrebbe richiesto un approfondimento delle ricerche sul conto di un personaggio del resto mai particolarmente amato dal Petrarca: ciò spiega l'arresto proprio in questo punto. Anche il Compendium fu completato da Lombardo della Seta.

Nel prologo alla versione suppostamente più estesa del De viris, sulla scorta di Livio, Petrarca segnala senza esitazioni la "fruttifera" missione dello storico, la vecchia idea della storia come magistra vitae, ammaestramento morale: «illa prosequi que vel sectanda legentibus vel fugienda sunt», "narrare esempi che i lettori debbano imitare o fuggire"; insiste, d'altra parte, sull'aspetto di compilazione e strutturazione di materiale altrui che il suo lavoro comporta, sull'amore alla verità "essenziale" (disprezzando quindi come inutili dati del genere «quos servos aut canes vir illustris habuerit, que iumenta, quas penulas», "quali servi o cani un uomo illustre abbia avuto, quali cavalli o mantelli"). L'aspirazione del Petrarca consisteva nel voler ritrarre uomini anziché figure, importanti ma non sostanziali, famosi ma non davvero "illustri". «Scribere libentius visa quam lecta» ("scrivere più volentieri le cose viste che quelle lette"), dice il Petrarca: e fortunatamente, sebbene in realtà scriva su quanto ha letto, egli cerca di trattare la materia come se lui stesso ne fosse stato testimone oculare. Forse non sempre è capace di realizzare ritratti a tutto tondo, ma vi riesce almeno nella maggior parte dei casi, e a ciò contribuisce non poco la sua inclinazione a «considerare gli eventi degni di ricordo come opera di singole personalità, particolarmente dotate» (Martellotti 1983: 478).

Sul versante stilistico, a proposito della costruzione artistica della frase nel De viris, il Martellotti formulò un'osservazione illuminante: «Nella prosa narrativa il Petrarca sentiva più che altrove la necessità di sorreggere il suo discorso con una solida intelaiatura ritmica. Questo fatto potrà forse mettersi in rapporto con la tradizione della narrativa medievale, soprattutto agiografica, intendersi come un influsso esercitato direttamente dall'esempio di Isidoro, ma il motivo più vero e profondo sta nella speciale valutazione del Petrarca che, considerando la sua opera storica come qualche cosa di molto vicino alla dignità dell'epica, la desiderava retoricamente ornata e sostenuta» (Martellotti 1983: 218-19).