Il De vita solitaria I due libri "della vita solitaria" furono iniziati a Valchiusa durante la Quaresima del 1346. La loro prima stesura fu probabilmente portata a termine in poco tempo. Il lavoro di correzione tuttavia si prolungò fino al 1356, anno in cui Petrarca lo diede per concluso. Egli attese poi altri dieci anni prima di mandarne copia a Filippo di Cabassoles, cui era dedicato, e che nel 1366 da vescovo di Cavaillon era diventato patriarca di Gerusalemme. Ancora nel 1371, o poco prima, il poeta aggiungeva alla sua opera la vita di san Romualdo, il Supplementum romualdianum: un suo amico, infatti, priore dei camaldolesi, si era risentito per l'assenza dal De vita solitaria di San Romualdo, il fondatore del suo ordine, e procurò a Petrarca un esemplare dell'antica Vita Sancti Romualdi di San Pier Damiani, che lo scrittore incorporò in parte nel secondo libro (Seniles XVI, 3).

Nel suo stadio definitivo - così come ce l'ha conservato, fra gli altri, il manoscritto Vaticano Latino 3357, trascrizione diretta dell'autografo oggi perduto - l'opera è un prezioso «solitarie [...] otioseque vite preconium», "elogio della vita solitaria […] e dedicata all'otium". Ovviamente "ozio" per Petrarca è l'otium litteratum (contrapposto al negotium) dei classici: l'appartarsi dal "rumore mondano", il riposo consacrato al sapere e al ben agire, la lettura di molti e buoni libri, di tanto in tanto interrotta dalla visita di un amico, lontano dall'angustia e dalla fretta della società. Nel I libro, in otto capitoli, si indaga sull'ideale di vita migliore; nel II, in quindici capitoli, vengono addotti gli exempla.

Nella pagina iniziale dei Rerum memorandarum Petrarca segnala due tipi di ozio in solitudine, «solitarii otii duo... genera»: uno «amico del sonno e dell'inerzia», l'altro invece determinato «non tanto dall'odio per la città quanto dall'amore per le lettere e la virtù» (I, 1, 2). Egli si inclina naturalmente al secondo, e alla sua apologia dedica tutto il De vita solitaria, che potrebbe ben recare come epigrafe quella sentenza di Seneca (Ad Lucilium LXXXII, 3) che Petrarca non si stanca di ripetere: «Otium sine litteris mors est et hominis vivi sepultura» ("il riposo senza gli studi è la morte, è la sepoltura di un uomo vivente" [trad. Monti]). Afferma l'autore che la fonte principale del De vita è la propria esperienza personale, ma di fatto è elevato il numero di autorità da lui menzionate; e va notato particolarmente in esso il ricorso costante alle agiografie e ai testi patristici.

Il De vita è basato principalmente su esempi: eremiti, personaggi biblici, santi fondatori, illustres romani, eroi, celebri peccatori, sfilano nella sue pagine evocati al tempo in cui abbracciarono la solitudine. Ma spesso il libro assume un carattere polemico, pieno di vivacità, che contribuisce grandemente a dissipare la monotonia del catalogo di celebri romiti. Nel primo libro sono tratteggiati i quadri contrapposti della vita dell'"indaffarato, infelice abitante di città" («occupatus, infelix habitator urbium») e di quella del "solitario e praticante dell'otium, felice" («solitarius atque otiosus, felix»). E qua e là nelle narrazioni agiografiche spunta un dettaglio minore, la pennellata di colore che ci rivela ancora una volta l'acuta curiosità e l'istinto psicologico di Petrarca. Non mancano le note personali: precisazioni su un luogo che lo scrittore conosce bene, riferimenti alla propria attività politica, ricordi di amici o di grandi figure contemporanee, eccetera. Certamente l'umanista non mentiva quando assicurava a Filippo di Cabassoles che nel De vita solitaria (Proemio,  2) poteva incontrare «totum animi mei habitum, totam frontem serene tranquilleque mentis», "tutto l'intero aspetto dell'animo suo e l'immagine tutta del suo spirito sereno e tranquillo".