Il De ignorantia fu iniziato nel maggio del 1367, mentre Petrarca risaliva il Po da Venezia a Pavia, e fu pubblicato, dopo l'abituale serie di ritocchi e aggiunte, nel gennaio del 1371 (fortunatamente ne sono sopravvissuti due autografi). Gli avvenimenti da cui prese spunto, tuttavia, si erano verificati l'anno precedente. Erano soliti fargli visita, nel palazzo veneziano in cui abitava, quattro giovani dell'élite cittadina (i cui nomi ci sono rivelati da altri manoscritti dell'epoca, non dall'autore): Leonardo Dandolo, «miles», cavaliere; Tommaso Talenti, «simplex mercator»; Zaccaria Contarini, «simplex nobilis», e Guido di Bagnolo, reggiano, «medicus physicus» (cioè studioso di medicina teorica, di estrazione universitaria). Si presentavano al poeta normalmente a coppie, qualche volta tutti insieme: «mira suavitate», sorridenti, affettuosi e persino ' riconosce Petrarca - pieni di buone intenzioni. Il sapere del primo è nullo, «litteras nullas»; il secondo «paucas»; il terzo «non paucas, fateor, sed perplexas», poche cose confuse e messe insieme con una deplorevole superficialità; quanto al quarto, «fortasse melius fuerit nullas nosse», sarebbe stato meglio che non sapesse nulla.

Ed ecco la questione: questi cortesi ragazzi stimano tutto di Petrarca, meno la sua fama. Per questo lo invidiano e per questo finiscono col definirlo «vir bonus», ma «sine literis», un buon uomo, ma incolto. Le questioni che preoccupano il nobile, il mercante, il militare e il medico, fanatici di Aristotele, sono di questo tipo: quanti crini ha la criniera del leone, quante sono le piume della coda dello sparviero, la docilità e l'intelligenza degli elefanti, lo strano parto delle mule, e simili quisquilie. Sono, dice Petrarca - ed essi lo ammettono - «scribi non della legge mosaica né della cristiana, ma di quella aristotelica». E quando al poeta viene in mente di chiedere ingenuamente il senso di simile "erudizione", i giovani aristotelici, alterandosi, si mettono le mani nei capelli, e in solenne conclave condannano il vecchio Petrarca per il reato di ignoranza, «ignorantie crimine».

Leonardo Dandolo e i suoi amici sono stati identificati tradizionalmente come rappresentanti di un averroismo veneto coltivato all'università di Padova. Tuttavia la fonte dei loro interessi intellettuali sembra trovarsi piuttosto a Bologna, e il loro pensiero è meno "averroista" che semplicemente "aristotelico". Petrarca li combatte perché pongono l'accento «sulle scienze naturali, a detrimento della letteratura e della filosofia morale; per la loro cieca sottomissione all'autorità di Aristotele, per l'accettazione di dottrine aristoteliche incompatibili con la dottrina cristiana riguardo il raggiungimento della felicità nella vita terrena e riguardo l'eternità del mondo, opposta alla creazione dal nulla; e infine per la cosiddetta teoria della doppia verità che cela una segreta incredulità negli insegnamenti del cristianesimo» (Kristeller 1952: 60). In loro però non vede solo gli esponenti di posizioni che egli impugna apertamente, ma anche l'impronta di un orientamento culturale che lo indigna: il vano tecnicismo dei "moderni", vuoto di contenuti davvero umani: «Ho letto, se non m'inganno, tutti i libri morali di Aristotele [...] essi mi hanno forse talvolta reso più dotto, ma non migliore, come conveniva [...] Una cosa è sapere, altra è amare, altro comprendere, altro volere [...] ».

Al sapere etico in cui confluiscono Cicerone e i Padri, la Bibbia e Platone, nell'inscindibile nesso di sapientia ed eloquentia, il sapere e la parola, si oppone la ciarlataneria dei logici nominalisti, la «dyalecticorum garrulitas» alimentata di insulse disputationes ed estranea alla Storia. In insanabile opposizione al rigido aristotelismo delle università, all'aridità della logica formale, delle vuote disquisizioni teologiche e scientifiche, Petrarca si fa banditore di un atteggiamento già umanistico. Perciò, al di sopra di tutte le obiezioni e i rimproveri che rivolge ai quattro giovani veneziani, campeggia una premessa maggiore: la bontà di spirito va sempre anteposta alla dottrina, meglio «bonus esse quam doctus».

Ciò premesso, non è affatto inevitabile giungere alla «virtus illiterata», alla virtù senza scienza, perché, nel profondo, «pietas est sapientia», la pietà coincide col sapere: e proprio nella convinzione che la fede cristiana e il sapere si sostengono reciprocamente consiste la massima tesi del De ignorantia. Perciò la difesa di Platone, Cicerone o Agostino davanti ad Aristotele non è solo un episodio di lotta di scuole o di predilezione per questo o quell'autore, ma l'esigenza di nuove coordinate di ricerca per l'autentico intellettuale cristiano, che sorretto dalla parte più valida dell'antichità, sulla scia di Agostino, ma innestandosi anche su alcuni filoni della spiritualità medievale, propone un'alternativa globale alla cultura e al vivere dell'epoca. In un prosa piana ma vigorosa ed efficace, Petrarca raggiunge col De ignorantia la migliore definizione programmatica del suo umanesimo.