Era stato il suo maestro bolognese, Ludovico Carracci a rivelare per primo il talento innato del giovanissimo Guercino (1599 – 1666), giunto a Bologna da Cento nell’estate del 1617, in alcune lettere scritte al collezionista Carlo Ferrante per informarlo della situazione artistica della città: «... è pur giunto un messer Giovanni Francesco da Cento ed è qua per eseguire certi quadri al Signor cardinale Arcivescovo e si porta eroicamente». In un’altra missiva scritta nello stesso anno, Ludovico Carracci tornava a nominare il Guercino con ancora più entusiasmo: «Qua vi è un giovane di patria di Cento che dipinge con tanta felicità di invenzione è gran disegnatore e felicissimo coloritore, e mostro di natura e miracolo da far stupire a chi vede le sue opere non dico nulla e fa rimanere stupidi li primi pittori». L’anziano maestro bolognese riconosceva nel giovane di Cento l’apertura moderna al nuovo che avanza, una sorta di continuazione della sua arte, una meteorologia chiaroscurale a lui cara che vede rivivere nelle opere del Guercino con ancora più potenza, con effetti temporaleschi e maculati, come ebbe a definirli Roberto Longhi nell’Officina. Ferrarese, evidenti nel precoce "Sposalizio mistico di Santa Caterina alla presenza di San Carlo Borromeo", del 1614-15 e nelle più tarde tele con "La Madonna della Ghiara con san Pietro, San Carlo Borromeo, un angelo e donatore" e ne "I santi Bernardino da Siena e Francesco d’Assisi con la Madonna di Loreto" , entrambe eseguite nel 1618
Secondo la testimonianza di Carlo Cesare Malvasia, Guercino si recò a Roma il 12 maggio del 1621, chiamato dal bolognese Alessandro Ludovisi, già cardinale legato a Bologna, asceso al soglio pontificio appena tre mesi prima, il 9 febbraio dello stesso anno, con il nome di Gregorio XV. Il nuovo papa aveva provveduto immediatamente a nominare cardinale il nipote Ludovico e a eleggere come suo segretario personale il teorico e letterato monsignor Giovanni Battista Agucchi, già intimo amico di Annibale Carracci e in stretti rapporti col Domenichino, il quale si affrettò a Roma per ricevere la prestigiosa nomina di Architetto di Palazzo. Guercino venne convocato per eseguire la Loggia della Benedizione, «che poi non sortì, per la presta morte del Pontefice»., nel 1623. Nei soli due anni di permanenza nella Città Eterna Guercino riuscì a ritagliarsi una posizione di tutto prestigio e molte furono le commissioni di prestigio che ricevette: dalla famiglia Ludovisi (per affrescare il loro Casino), da diversi cardinali, tra cui Scipione Borghese per il quale dipinse la tela "San Crisogono in gloria".
Una bella esposizione a Palazzo Barberini riunisce uno straordinario corpus di dipinti del maestro emiliano che offre uno sguardo d’insieme sull’opera: trentasei capolavori che coprono tutto l’arco cronologico del suo lungo percorso artistico facendone emergere l’esuberante talento. Il percorso illustra l’evoluzione pittorica dell’artista, partendo dai primi dipinti, che riflettono l’influsso di alcune importanti fonti dell’arte ferrarese, come Ippolito Scarsella (1551-1620) e Carlo Bononi (1569-1632), fino alla produzione più squisitamente legata allo stile e alle idee derivate da Ludovico Carracci.
Capolavoro assoluto degli anni romani è rappresentato dalla monumentale, enorme pala raffigurante "Santa Petronilla sepolta e accolta in cielo" oggi alla Pinacoteca Capitolina, di cui in mostra si espone il "ricordo" di piccolo formato.
Un riflesso del profondo cambiamento in senso classico e monumentale prodotto dal soggiorno romano è percepibile in capolavori come "San Luca "e "San Matteo", (Galleria Nazionale d’Arte Antica) provenienti dalla collezione Barberini, parte di una serie di dipinti raffiguranti i quattro Evangelisti e "San Girolamo in atto di sigillare una lettera" in mostra nelle due versioni di Roma e di Padova.
L’improvvisa morte del papa nel 1623 e la consapevolezza di aver perso il suo principale mecenate e protettore, furono alla base del ritorno di Guercino a Cento.
Dopo il ritorno a Cento, il pittore eseguì alcuni quadri, richiesti da illustri committenti romani, ancora oggi conservati nella città papale, riconducibili al periodo di transizione (1623-1634) che segue il rientro in Emilia. Questo particolare momento stilistico è ben rappresentato dal "Ritorno del figliol prodigo" (Galleria Borghese) portato a termine intorno al 1627-28 o dal "Ritratto del cardinal Bernardino Spada" (Roma, Galleria Spada) eseguito nel 1631.
Gli anni della maturità del Guercino sono caratterizzati - soprattutto dopo la morte di Guido Reni, avvenuta nel 1642 - da una rinnovata attenzione ai modi classicisti, in particolare nella gamma cromatica, che diviene tenue e delicata, nella raffinata eleganza formale e nella progressiva semplificazione che lo porterà verso una maggiore chiarezza compositiva. Espressione di questa tendenza sono la "Cleopatra davanti a Ottaviano Augusto" della Pinacoteca Capitolina o lo splendido "Saul contro David" di Palazzo Barberini.